Les mutations affectant le gène SHANK3 se révèlent ainsi les plus sévères et concerneraient plus d’un enfant sur 50 avec autisme et déficience intellectuelle. Ces résultats ont été publiés dans la revue Plos Genetics, le 4 septembre 2014.

L’autisme est un trouble du développement neurologique qui apparaît avant l’âge de trois ans. Il se caractérise par un handicap dans la communication sociale, ainsi que par des intérêts restreints et répétitifs invalidants. Ce syndrome touche environ une personne sur 100 et les manifestations cliniques sont très différentes d’un patient à l’autre.

Depuis 2003, les chercheurs de l’équipe de Thomas Bourgeron de l’unité de Génétique humaine et fonctions cognitives de l’Institut Pasteur, du CNRS et de l’Université Paris Diderot, en partenariat avec l’équipe du Pr Marion Leboyer (Inserm, Université Paris-Est-Créteil, AP-HP, Fondation FondaMental) ont mis en évidence l’origine génétique de l’autisme en découvrant plusieurs gènes associés à ce syndrome complexe. En particulier, ce sont les gènes de la famille SHANK (SHANK1, SHANK2 et SHANK3) qui sont impliqués dans le développement et le fonctionnement des circuits neuronaux, et plus précisément dans la formation des synapses.

Dans une vaste étude portant sur plus de 1 000 patients, les chercheurs ont recherché la fréquence des mutations et leurs impacts cliniques. Leurs résultats prouvent aujourd’hui que les mutations sur les gènes SHANK sont plus fréquentes chez les patients que ce qui était suggéré jusqu’à présent. Les chercheurs ont établi une description précise des caractéristiques cliniques de chaque sous-groupe de patients, selon les mutations (délétions, duplications, translocations) qui affectent les gènes SHANK1, SHANK2 ou SHANK3.

SHANK3 : un gène majeur pour l’autisme

L’analyse moléculaire d’une des plus larges cohortes concernant ce syndrome a permis d’établir une corrélation entre les mutations des gènes SHANK, le degré de sévérité de l’atteinte et les caractéristiques physiques des patients. Les mutations des gènes SHANK étaient présentes chez environ 1 % des patients atteints de troubles du spectre autistique.

Grâce à l’examen de ces mutations génétiques sur 5 657 patients autistes et 19 163 contrôles appartenant à leurs familles, les auteurs ont abouti à la conclusion que les mutations du gène SHANK1 étaient rares (0,04 %) et présentes chez les autistes de sexe masculin avec un QI normal ; les mutations dans le gène SHANK2 étaient présentes chez 0,17 % des patients atteints de troubles du spectre autistique et de déficience intellectuelle légère ; et les mutations du gène SHANK3 étaient présentes chez 0,69 % des patients atteints de troubles du spectre autistique et chez 2,12 % des cas de déficience intellectuelle modérée à profonde.

Compte-tenu de la haute fréquence et de l’impact des mutations du gène SHANK3 chez les personnes atteintes d’autisme et de handicap intellectuel sévère, les auteurs recommandent d’examiner les mutations de ce gène dans la pratique clinique.

Des mutations non héritées

En établissant les arbres généalogiques des familles et de leur génome, les chercheurs ont pu constater que les mutations les plus sévères des gènes SHANK n’étaient pas héritées, mais étaient apparues de novo chez des patients dont les parents n’en étaient pas porteurs.

Ces études détaillées du gradient de sévérité des patients associé à l’étude de leur génome devraient permettre d’affiner le rôle d’autres variants génétiques impliqués dans les différentes formes de troubles autistiques. Ces résultats devraient également participer à établir des diagnostics plus fins et ainsi à mieux cibler les futurs traitements.

Les prochaines étapes de cette recherche sur l’autisme seront d’étudier les neurones dérivés des cellules des patients, d’identifier des molécules permettant de restaurer les fonctions neuronales et d’initier les premiers essais cliniques sur la base de ces connaissances.

D’après l’article Meta-Analysis of SHANK Mutations in Autism Spectrum Disorders: A Gradient of Severity in Cognitive Impairments, Plos Genetics, 4 septembre 2014.

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