« Comment éviter que la recherche sur le génome, qui permet d’anticiper l’éventuelle survenue de maladies, n’aboutisse à sélectionner ou déterminer des individus ? ». La question est ainsi formulée sur le site des Etats Généraux de la Bioéthique. Un rapport de synthèse doit être rendu début juin par le CCNE aux ministres de la santé et de la recherche, pour avis avant le vote de la nouvelle loi de bioéthique à l’automne. Si les spécialistes ne s’attendent pas à de grandes évolutions législatives sur cette thématique, -l’essentiel des attentes se cristallisant sur l’AMP et la fin de vie-, des axes de réflexion ont pu être soulevés sur le site, lors de débats régionaux ou d’auditions d’associations, de sociétés savantes ou de grands courants de pensée. Or en génomique, la question ne porte pas que sur la recherche mais aussi sur son transfert à la clinique. Avec environ 8000 maladies génétiques héréditaires connues, plus de 1800 mutations décrites et les nouvelles potentialités du séquençage à haut débit, peut-on imaginer rechercher ces anomalies en population générale ? Si la législation est encore stricte sur ce point en France, la question n’est pas anodine non plus en population ciblée.

Diagnostic chez les sujets malades : l’éloge de l’incertitude

Catherine Bourgain, chercheuse en génétique humaine et sociologie des sciences (Cermes 3, Inserm) écrivait en 2014 dans Médecine/Sciences : « Alors que la génomique est parfois présentée comme un domaine de recherche dont les résultats passent rapidement dans les pratiques cliniques, la réalité est plus contrastée ». Les résultats des études d’association sur génome entier, obtenus par une simplification des modèles causatifs de maladies, montrent les limites des données génétiques dans les prises de décisions thérapeutiques. « C’est le paradoxe de la génétique médicale, d’un côté le fantasme d’un code qui serait lisible et de l’autre la génétique que l’on pratique, avec 98 % du génome que l’on ne sait pas décoder, voire pour le reste des variants de signification inconnue par rapport à une séquence de référence qui n’est pas une « norme » mais une mauvaise moyenne », a assené lors d’une réunion publique le Pr Stanislas Lyonnet, directeur de l’institut Imagine à Paris. Cette humilité fait écho au désarroi des spécialistes face aux familles de patients. « Attention aux promesses non tenues de guérison », a prévenu quant à lui Arnold Munnich, chef du département de génétique médicale à l’hôpital Necker. À Imagine, une nouvelle maladie rare est découverte toutes les semaines, avec bien souvent des mutations qui ne sont jamais les mêmes d’un individu à l’autre. Comment établir la causalité d’un variant de signification inconnue ? « Le défi est de passer de la génétique à la biologie cellulaire puis aux modèles animaux, afin de récupérer la fonction de ce gène muté », a martelé A. Munnich. La frontière entre bénéfice pour la recherche et bénéfice individuel, en diagnostic pour une prise de décision thérapeutique ou a fortiori pour la prédiction individuelle de risque se doit d’être soulignée.

Diagnostic présymptomatique : la prédiction existe-t-elle ?

La possibilité est offerte depuis 25 ans à des individus majeurs en bonne santé, avec un apparenté touché par une maladie génétique identifiée à révélation tardive, de choisir de connaître leur statut génétique par un diagnostic présymptomatique (DPS). Cette pratique ne peut être réalisée que par une équipe pluridisciplinaire déclarée à l’Agence de la Biomédecine et doit obéir à différents principes comme le respect du « droit de ne pas savoir » ou le consentement éclairé. La temporalité avant la réalisation du test et l’encadrement par une équipe pluridisciplinaire constituent le socle du consentement éclairé. « Nous avons mis en place la première consultation de DPS en France en 1992 pour la maladie autosomale dominante de Huntington, avec un gène clairement impliqué », a rappelé le Pr Alexandra Durr, du département de génétique de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière. Depuis, sa consultation ne propose pas une liste arrêtée de pathologies mais suit le tempo de la recherche. « La mutation du gène c9orf72, impliquée dans 40 % des démences fronto-temporales et 20 % des cas de sclérose latérale amyotrophique (SLA) a mis six ans à passer de la recherche à l’application clinique ». Or, dans la majorité des cas de maladies génétiques à révélation tardive, la pénétrance et l’expressivité des mutations varient énormément. « Impossible dans ce dernier cas de « prédire » l’âge de survenue de l’éventuelle maladie ou son évolution », pointe la généticienne. La même problématique se pose pour l’incidentalome, la découverte fortuite d’anomalies non recherchées, par exemple en oncogénétique avec le séquençage à haut débit. « Selon moi, les résultats non sollicités doivent être rendus en cas de certitude d’association et de possibilité d’action, par exemple suivant la liste de mutations établie par la société de génétique humaine américaine », estime A.Durr.

DPN, DPI, diagnostic préconceptionnel : pas d’éradication des maladies

Même pour Huntington, le test ne va pas de soi pour les personnes concernées. « Les demandes ne progressent pas, elles se situent entre 5 à 25 % des personnes à risque et après le parcours précédant le test, 40 % de celles-ci abandonnent leur demande », précise-t-elle. Car les enjeux du test tiennent à la gravité des pathologies et à l’absence de prévention ou traitement à proposer. Ceux qui vont au bout le font parce qu’il leur est insupportable de ne pas savoir. Point intéressant, ces demandes sont rarement assorties d’une demande de DPN. « Les choses ne sont pas aussi simples. Décider du devenir d’un embryon pour une maladie génétique à révélation tardive, cela revient à se poser la question de se supprimer soi-même ». Le souhait d’éradication de la maladie n’est absolument pas au cœur de la démarche de ces patients. Ce fantasme d’eugénisme ne concerne pas non la pratique des professionnels qui pratiquent le DPN et le DPI. « Pour un DPN, la commission du centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal doit se prononcer. Le conseil génétique élimine la possibilité du test pour une maladie récessive si un seul parent est porteur », rappelle le Pr Marc Delpech de l’hôpital Cochin. De même pour un DPI en cas de FIV pour éviter la transmission de la mucoviscidose, les embryons porteurs mais non atteints peuvent être implantés. « Le questionnement éthique à venir portera sans doute sur les tests préconceptionnels pour des populations à risque, comme cela est pratiqué par exemple pour la maladie de Tay-Sachs en Israël : le nombre de porteurs sains y est si élevé que ces tests sont proposés à toute la population. Devra-t-on le faire en France ? Comment cibler des populations ethniques à risque sans discrimination ? », a soulevé A. Munnich.

Les enjeux de multidisciplinarité et d’accès aux soins

Malgré les riches débats partagés, les spécialistes ne souhaitent pas plus de législation sur le périmètre d’application des tests génétiques. « Pour le DPN, il n’existe pas de liste de pathologies concernées. Seulement deux conditions : une gravité suffisante, dont l’appréciation est laissée aux équipes collégiales, et l’absence de traitement au jour du diagnostic. Il n’y a aucune raison d’arrêter les choses dans la loi », juge M. Delpech. La transdisciplinarité produit une néo-culture qui permet de dépasser automatismes et émotions dans les prises de décision en situation d’incertitude. Encore faut-il que les moyens suivent pour un réel accès aux soins : pour exemple, le temps d’attente est souvent long, de l’ordre de 2 ans, pour un DPI dans le cadre d’une FIV. Un effort de formation doit aussi être mené sur des postes comme les conseillers en génétique, qui devraient être présents dans toutes les équipes pratiquant DPN et DPS. « Pour autant, ne craignons pas un emballement, nous ne constatons pas de demandes abusives sur le DPN, DPI ou DPS », conclut A. Durr.