La fonction du biologiste est plutôt limitée dans le diagnostic des thromboses veineuses cérébrales, reposant principalement sur l’imagerie. Son rôle est en revanche primordial pour le bilan étiologique, avec l’identification de facteurs de risque thrombotiques qui orientent la prise en charge.

Thrombose veineuse cérébrale : quel rôle pour le biologiste ?

La thrombose veineuse cérébrale (TVC), qui touche les veines cérébrales ou les sinus veineux, est une pathologie rare, représentant moins de 1 % des accidents vasculaires cérébraux, avec une incidence de 1,3 à 2 personnes sur 100 000 par an. « Elle touche en majorité une population jeune, de 20 à 50 ans pour un âge moyen de 33 ans. Les femmes sont deux à trois fois plus touchées que les hommes », rappelle le Dr Adeline Blandinières, du laboratoire d’hématologie biologique du CHU de Bicêtre lors des Biomed-J 2022. Les conséquences liées à la formation du thrombus sont au départ compensées par les anastomoses de la vascularisation cérébrale mais en cas d’insuffisance des circulations collatérales, la pression capillaire et veineuse augmente tandis que la perfusion cérébrale diminue. Il se forme alors un œdème cérébral et une ischémie locale, la barrière hémato-méningée peut se rompre et une hémorragie intracérébrale survenir. Son expression clinique est très variable. « Les céphalées peuvent être isolées, avec une évolution pendant plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les déficits neurologiques sont fonction des lésions cérébrales sous-jacentes et une épilepsie survient dans 40 % des cas », note la spécialiste. « Cette absence de symptômes spécifiques entraîne un risque de retard diagnostic ». Si la place de la biologie dans ce diagnostic reste limitée, elle est à l’inverse primordiale pour l’évaluation des facteurs de risque et pour la prise en charge par traitement anticoagulant.

Les D-dimères pour un diagnostic d’exclusion

L’examen de référence pour le diagnostic est l’IRM ou l’angioIRM ; le scanner ou angioscanner peut aussi présenter une utilité, voire l’angiographie cérébrale si l’IRM et le scanner sont non conclusifs. Au niveau des paramètres biologiques, seuls les D-dimères peuvent présenter un intérêt, et uniquement pour exclure le diagnostic. « Une méta-analyse¹ a évalué la performance des D-dimères pour exclure le diagnostic de TVC, en cas de taux non augmenté. Elle a pointé le risque de faux négatifs », prévient le Dr Blandinières. Les faux négatifs sont associés à un délai long depuis le début des symptômes, une thrombose de taille limitée ou des céphalées isolées. Cela a conduit à recommander² la mesure des D-dimères chez les patients suspectés de TVC avant l’imagerie sauf chez ceux qui présentent des céphalées isolées ou des symptômes de durée prolongée (plus d’une semaine).

Seuls 13 % des patients atteints de TVC ne présentent aucun facteur de risque, quand 87 % en présentent au moins un et 44 % plusieurs³. Ils ont une incidence sur la prise en charge des patients. Parmi les facteurs de risque transitoires, si certains sont hormonaux (comme les contraceptifs oraux ou une thérapie de remplacement hormonale) ou iatrogènes (asparaginase chez les enfants traités pour une leucémie aiguë lymphoblastique, ponction lombaire, opération neurochirurgicale…), d’autres, plus divers, peuvent être explorés par la biologie : les infections du cou et de la tête, l’anémie par carence martiale, la déshydratation⁴. S’agissant des facteurs de risque permanents, ils sont nombreux et souvent évaluables biologiquement, de la thrombophilie héréditaire (facteur V de Leiden, mutation Gly20210Ala de la prothrombine, déficience en antithrombine ou en protéine S ou C) aux pathologies systémiques (néoplasies myéloprolifératives, maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, maladies thyroïdiennes, lupus érythémateux systémique, syndrome des antiphospholipides, syndrome néphrotique). Le bilan en phase aiguë comprend NFS, bilan d’hémostase, ionogramme sanguin, bilan hépatique, rénal et inflammatoire, ionogramme urinaire et ponction lombaire s’il y a une suspicion d’infection du système nerveux central. Des explorations complémentaires peuvent être demandées, sans consensus, comme une recherche de syndrome des antiphospholipides, un bilan de thrombophilie constitutionnelle, une recherche de syndrome myéloprolifératif ou d’hémoglobinurie paroxystique nocturne et, en fonction de la clinique et des résultats biologiques, un bilan d’anémie ou auto-immun.

Faut-il anticoaguler ?

Le traitement anticoagulant permet de diminuer le risque d’aggravation de la TVC mais expose à un risque élevé d’hémorragie cérébrale. Une méta-analyse⁵ sur deux études (79 patients) a montré une plus faible mortalité dans le groupe ayant été traité avec des anticoagulants, même si les données sont fragiles. Les recommandations actuelles^2,6 sont de traiter en phase aiguë à l’héparine (HBPM, héparines de bas poids moléculaires, ou HNF, héparines standards non fractionnées, en cas de contre-indication des HBPM ou si un geste invasif est envisagé), puis de passer ensuite aux anti-vitamines K (AVK) ou de garder l’héparine en cas de contre-indication aux AVK, par exemple en cas de grossesse. En ce qui concerne les nouveaux anticoagulants (AODs), ils n’ont pas d’autorisation de mise sur le marché dans la TVC chez les adultes mais les premières données⁷ sont en faveur d’une sécurité et d’une efficacité de leur emploi sauf en cas de grossesse, allaitement ou syndrome des antiphospholipides. « Se pose aussi la question de la durée du traitement, qui est liée aux facteurs de risque présents. Avec un facteur de risque transitoire, le traitement dure 3 à 6 mois, avec un facteur de risque idiopathique ou une thrombophilie mineure, de 6 à 12 mois, avec au moins 2 épisodes thrombotiques ou un facteur de risque thrombotique sévère, il sera pris à vie », détaille le Dr Blandinières.

Et chez les enfants ?

La pathologie est très rare chez les moins de 18 ans, avec une incidence entre 0,34 et 1,58 / 100 000 enfants/an, mais sa prise en charge est spécifique8. Dans 50 % des cas, elle
est néonatale. Il faut alors rechercher les circonstances favorisantes, comme une anoxie perpartum, un traumatisme obstétrical, une infection locale ou une déshydratation aiguë.
Le bilan de thrombophilie est recommandé en l’absence de contexte clinique évident. Le traitement anticoagulant n’est pas systématique. Pour les TVC hors période néonatale,
le bilan comprend la recherche d’une pathologie sous-jacente (hémopathie, cancer…), la recherche d’un évènement favorisant (infection, déshydratation, traumatisme crânien, chirurgie, contraception pour les adolescentes), et un bilan de thrombophilie en l’absence de contexte clinique évident.

Noëlle Guillon

Références

1. Dentali et al., J Thromb Haemost. 2012 Apr;10(4):582-9.
2. Ferro et al., Eur J Neurol. 2017 Oct;24(10):1203-1213.
3. Ferro et al., Stroke. 2004 Mar;35(3):664-70.
4. Silvis et al., Nat Rev Neurol. 2017 Sep;13(9):555-565.
5. Coutinho et al., Cochrane Database Syst Rev. 2011 Aug 10;2011(8):CD002005.
6. Saposnik et al., Stroke. 2011 Apr;42(4):1158-92., Misra et al., Eur J Neurol. 2012 Jul;19(7):1030-6.
7. Ferro et al., JAMA Neurol. 2019 Dec 1;76(12):1457-1465., Yaghi et al., Stroke. 2022 Mar;53(3):728-738.
8. Protocole national de diagnostic et de soins. Thrombose veineuse cérébrale de l’enfant, 2021, Centre de référence des maladies vasculaires rares du cerveau et de l’œil.

Thrombose pédiatrique, un bilan rarement nécessaire

Comprendre l’épidémiologie de la thrombose pédiatrique qui, quoiqu’en augmentation, reste rare, évite les dépistages automatiques et inutiles chez les enfants asymptomatiques.

Les pathologies pédiatriques ne ressemblent souvent pas à leur équivalent chez l’adulte ; cela se vérifie encore avec la maladie thromboembolique veineuse. Chez l’adulte, elle concerne 1 personne sur 1 000 (soit 150 000 nouveaux cas par an) et constitue la troisième cause de décès dans les pays développés après les accidents cérébraux ou cardiaques et les cancers. Chez l’enfant, il s’agit d’une pathologie beaucoup plus rare, bien qu’en augmentation.

D’après les registres disponibles (Canada, Allemagne et États-Unis), on peut estimer que l’incidence de la maladie thromboembolique veineuse pédiatrique est entre 0,07 et 0,49 pour 10 000 enfants¹. En pédiatrie, ces évènements sont souvent secondaires à une intervention thérapeutique alors que les formes idiopathiques prédominent chez l’adulte. « La hausse des cas pédiatriques peut être liée à l’amélioration des prises en charge. Les enfants sont de mieux en mieux soignés mais cela implique aussi davantage d’équipements lourds, comme des voies veineuses centrales (VVC), et des interventions invasives », estime Sandrine Meunier, pédiatre du Service d’hématologie biologique et d’hémostase clinique du CHU de Lyon à l’occasion de l’édition 2022 du Congrès de l’hémostase. Pour les enfants hospitalisés ou médicalisés, on enregistre une multiplication par 10, entre 1990 et 2007, de la prévalence de cette maladie dans les registres nord-américains. 90 % des thromboses veineuses pédiatriques sont provoquées par des VVC (par exemple pour la nutrition parentale, un traitement oncologique ou d’autres prises en charge lourdes), et le plus souvent durant la période néonatale. « On distingue deux périodes à risque chez l’enfant : de la naissance jusqu’à un an, puis pendant la puberté », indique Sandrine Meunier.

Éviter les prescriptions inutiles

Compte tenu de cette étiologie particulière, peu de situations nécessitent un bilan. « Il faut avoir conscience que les enfants ne sont pas en mesure de décider leur prise en charge. En tant que médecins, nous devons veiller à leur éviter des examens inutiles », rappelle la pédiatre. En termes de recommandations, seule la période néonatale est concernée. Il est ainsi légitime de réaliser un bilan de thrombophilie constitutionnelle devant un purpura néonatal ou une thrombose veineuse sévère et/ou étendue. Celui-ci permet d’éliminer des déficits constitutionnels en inhibiteur de la coagulation. Il influence directement la prise en charge.

« En dehors de ces situations, il n’y a jamais d’urgence à réaliser un bilan de thrombophilie constitutionnelle », insiste la spécialiste du CHU de Lyon. Et ce, quel que soit l’âge de l’enfant. « Les biologistes sont en première ligne pour aider à cibler les prescriptions. Par exemple, les taux de protéines C et S se normalisent parfois après l’âge de 4 ou 5 ans. Des cliniciens peuvent s’inquiéter de valeurs abaissées et les interpréter comme des déficits. Les biologistes sont essentiels pour les avertir et leur expliquer que cela ne justifie pas un bilan complet en absence de symptômes », poursuit la pédiatre.

De rares cas particuliers

En période néonatale, une thrombose veineuse profonde (hors VVC) évoque une cause acquise, notamment chez la mère (syndrome des anti-phospholipides). « Dans ce cas, il faut rechercher les marqueurs biologiques de la thrombose acquise chez l’enfant », précise Sandrine Meunier.

Autre situation particulière à envisager : les accidents vasculaires ischémiques en dehors de la période néonatale et en absence de pathologie sous-jacente. Le bilan est alors recommandé. En revanche, il ne l’est pas en contexte oncologique, sauf en cas d’antécédents familiaux chez des adultes jeunes du premier degré.

La spécialiste lyonnaise précise également qu’un bilan peut être discuté pour des adolescents traités par L-asparaginase lorsque ceux-ci présentent d’autres facteurs de risque (obésité, chirurgie lourde, immobilisation…) mais qu’il n’est pas recommandé pour les autres patients avec ce traitement.

Enfin, ni le syndrome néphrotique, ni la drépanocytose, ni les greffes d’organes (rein ou foie) ne nécessitent de bilan de thrombose systématique, sauf en cas d’antécédents significatifs, personnels ou familiaux (parents du premier degré).

Mais même sans bilan, la thrombose est prise en charge avec des anticoagulants, en quelques semaines seulement quand elle est consécutive à un cathéter, ou bien au long cours pour des cardiopathies ou une maladie de Kawasaki. La même vigilance vis-à-vis des prescriptions inutiles s’applique au suivi des traitements. « Pour les héparines de bas poids moléculaires, les héparinémies cibles ne sont pas nécessaires sauf si on suspecte un surdosage. Seule la surveillance des plaquettes est indispensable », précise la spécialiste.

Accompagner les traitements

Il s’agit toujours de bien prendre en compte l’âge des patients et d’éviter que les cliniciens n’interprètent mal les données. « On sait que les anticoagulants oraux directs modifient les bilans, les biologistes sont là pour rappeler à leurs collègues de ne pas s’affoler », insiste Sandrine Meunier.

Quant aux systèmes d’autosurveillance de la coagulation prescrits avec les AVK, ils sont de plus en plus utiles en pédiatrie. Leurs bénéfices, en termes de mortalité, de réduction des risques d’accidents et de gains biologiques, justifient ainsi un remboursement au long cours chez les enfants. « Et les biologistes sont importants pour l’accompagnement de ces outils d’automesure », ajoute la pédiatre.

Le bilan de thrombose constitutionnelle en trois points

+ Les marqueurs biologiques de la thrombose constitutionnelle (antithrombine, protéine C, protéine S, facteurs V Leiden et mutation du gène de la prothrombine).

+ Les marqueurs de la thrombose acquise (anticoagulants circulants, anti-β2GP 1, anti-cardiolipines AC pour une recherche de syndrome des anti-phospholipides).

– Le dépistage de l’homocystéinémie et le dosage de la lipoprotéine A ne sont pas recommandés, les données de la littérature étant trop hétérogènes avec des preuves faibles.

Agnès Vernet

Référence

1. Albisetti, Paediatrica. 2007;Vol.18-6:18-21.

Explorer les thromboses veineuses inexpliquées

Environ la moitié des thromboses veineuses profondes récidivantes restent inexpliquées. Le point sur les approches permettant d’identifier de nouveaux acteurs à l’origine de ces évènements pouvant aboutir à la survenue d’embolies pulmonaires.

La phlébite ou thrombose veineuse profonde (TVP) toucherait entre 50 000 et 100 000 personnes par an en France chaque année, dont 40 000 embolies pulmonaires (EP) liées à l’obstruction de l’artère pulmonaire ou d’une de ses branches par la migration du caillot de la TVP, avec une mortalité évaluée à 6 % dans la phase aiguë, et à 26 % à un an¹. Les causes connues de TVP sont des anomalies du flux (stase), une hypercoagulabilité et des anomalies de la barrière endothéliale. « Mais 50 % des patients font des thromboses récidivantes pour lesquelles on n’a absolument aucune cause », déplore le professeur Chloé James, Responsable du service d’Hématologie biologique, CHU de Bordeaux, lors du congrès français d’hémostase 2022. Afin de mieux caractériser ces thromboses inexpliquées, « deux approches peuvent être envisagées : sans hypothèse physiopathologique (agnostique) ou avec, en se basant sur ce qu’on connaît des causes de la thrombose en général », décrit le professeur James.

Approches agnostiques

Des analyses du génome, du protéome ou du métabolome des patients sont réalisées afin d’identifier des causes possibles de la TVP. Les approches pangénomiques peuvent être individuelles, par séquençage nouvelle génération (NGS) pour des cas sporadiques ou familiaux à visée diagnostic, principalement dédiées à l’identification de variants très rares mais ayant un fort effet, ou populationnelles par puces à ADN pour des recherches exploratoires sur de grandes populations de sujets sains, cas ou témoins pour identifier des polymorphismes fréquents associés à des effets modestes. « Cette seconde approche permet d’identifier de nouveaux déterminants moléculaires et une meilleure compréhension physiopathologique des mécanismes impliqués, notamment grâce à des études de randomisation Mendélienne » détaille David Alexandre Trégouët, INSERM, BPH, U1219, Université Bordeaux. Ces études, en plein essor, permettent en effet de déterminer l’implication causale d’un facteur biologique dans l’étiologie d’une maladie à partir de méthodologies statistiques reposant sur l’étude de corrélation entre les déterminants génétiques d’une maladie et ceux du facteur biologique étudié. De plus, ces données de génomique à haut débit permettent dans certains cas de définir des scores de risque génétique en vue d’identifier des sujets à fort risque de maladie. « Ce qui est prometteur, c’est de combiner les deux approches, par exemple en réalisant des études d’association pangénomique à partir de données de NGS », affirme le chercheur.

Les analyses du protéome et du métabolome des patients ont pour but de rechercher des biomarqueurs plasmatiques d’hypercoagulabilité dans les évènements thrombo- emboliques veineux (ETEV) inexpliqués. « L’important est de se placer à au moins trois mois de l’épisode thrombotique », prévient Chloé James. De nombreuses études protéomiques ont été faites, parmi lesquelles celle récente de Ten Cate et al., dans laquelle les auteurs ont mis en évidence que les EP isolées seraient très probablement en lien avec une inflammation locale au niveau pulmonaire qui pourrait être induite par une infection virale, comme cela a été très fortement suggéré au moment du Covid². Les études du métabolome quant à elles pourraient permettre d’établir des scores métaboliques avec des biomarqueurs associés à la thrombose et d’identifier de nouvelles pistes mécanistiques.

Hypothèses physiopathologiques

La seconde approche consiste à se baser sur les hypothèses physiopathologiques existantes : hypercoagulabilité, anomalies du flux, dysfonction endothéliale.

Ainsi, les tests de génération de thrombine permettent d’apprécier de façon globale la coagulation. « Ces tests sont utiles dans la compréhension de l’hémostase, notamment de la cirrhose, dans l’adaptation des traitements au cours de l’hémophilie, mais sont-ils utiles pour prédire le risque de récidive après un premier épisode thrombotique ? », interroge le professeur James. La réponse est plutôt non sur ce sujet, les deux études existantes³ étant contradictoires. Les NET (neutrophil extracellular traps) sont des fragments d’ADN pro-thrombotiques libérés par les neutrophiles qui pourraient jouer un rôle dans la physiopathologie des pathologies thrombotiques⁴. Selon une étude de 2018, les patients qui ont les NET les plus élevés au moment du diagnostic du cancer seraient ceux les plus à risque de déclencher un évènement thrombotique par la suite⁵. « Doser les NET pourrait être une piste, mais il existe peu d’études, sans doute du fait de l’absence de standardisation de ce dosage », précise Chloé James. Par ailleurs, l’analyse de la structure du caillot avec des études de turbidimétrie ou de perméabilité pourrait permettre d’identifier des profils de patients différents en fonction de leur risque de récidive d’embolie pulmonaire après l’arrêt du traitement anticoagulant⁶.

Si l’endothélium est un facteur majeur dans la TVP, « le dosage de marqueurs d’activation endothéliale présente peu d’intérêt », analyse l’hématologue. Une autre piste est la recherche de CHIP (Hématopoïèse clonale de signification indéterminée). « Lors d’une CHIP, l’une des cellules souches de la moelle osseuse acquiert une mutation et crée un peu plus de cellules sanguines de sa catégorie même si l’hémogramme reste normal ». Ces mutations peuvent donc uniquement être détectées par des analyses moléculaires. Une association entre CHIP, inflammation et athérome a été montrée chez la souris en 2017⁷. « Mais en vie réelle c’est moins certain… », pondère Chloé James. Et le lien entre CHIP et risque de TVP reste encore à démontrer.

Des pistes à explorer…

Enfin, l’étude de la stase (anomalies du flux) et des cellules endothéliales « sont des approches probablement intéressantes mais difficiles à explorer », constate le professeur James. « Pourquoi pas imaginer la possibilité d’acquérir une mutation dans une cellule souche endothéliale qui entraînerait des thromboses, et de développer des outils prenant en compte la stase pour apprécier son rôle dans ces maladies ? » projette-t-elle.

Nadia Bastide-Sibille

Références

1. https://www.inserm.fr/dossier/thrombose-veineuse-phlebite/, mis à jour le 13/06/2021.
2. Ten Cate et al., Blood. 2021;137(19):2681-2693.
3. Tripodi, Hepatology. 2005 Mar;41(3):553-8., Dargaud, Haematologica. 2018 Apr;Vol.103-4.
4. Granger et al., Med Sci. 2014 May;Vol.30-5., Van Montfoort, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2013;33:147-151.
5. Mauracher, J Thromb Haemost. 2018 Mar;16(3):508-518.
6. Zabczyk, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2017;37:365-373.; Cieslik, Blood. 2019.
7. Fuster, Science. 2017 Feb 24;355(6327):842-847.