Polθ, un talon d'Achille pour les cellules cancéreuses

Les cassures double-brin de l’ADN (double strand-breaks – DSB), si elles ne sont pas réparées correctement, menacent l’intégrité du génome et favorisent le développement de cellules cancéreuses. Les DSB de l’ADN peuvent être causées par de nombreux facteurs extérieurs. Durant le cycle cellulaire, elles apparaissent tout autant durant l’interphase que durant la mitose. Si les DSB formées en interphase sont couramment réparées par des mécanismes tels que la recombinaison homologue (HR) ou la jonction des extrémités non homologues (NHEJ), la réparation des DSB formées pendant la mitose étaient jusqu’alors considérées comme non réparées au cours de cette dernière. En effet, les mécanismes classiques de réparation sont inactifs pendant ce processus cellulaire puisque l’ADN se trouve alors trop condensé.

Polθ : un nouvel acteur de la réparation durant la mitose

Une équipe de recherche mixte (Institut Curie/Inserm/CEA) dirigé par le Dr Raphael Ceccaldi, a mis à jour le rôle et le fonctionnement de Polθ. Cette enzyme polymérase est en effet capable d’induire des réparations des cassures au cours de la mitose. Les chercheurs ont en outre montré que c’est une kinase, la PLK1 (polo-like-kinase 1), spécifiquement présente lors de la mitose, qui active Polθ. 

Polθ, talon d’Achille des cellules cancéreuses

La découverte prend une signification particulière dans le contexte du cancer. En effet, les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2, responsables d’au moins la moitié des cancers du sein sont impliqués dans la réparation des DSB. Ces mutations rendent les cellules déficientes en matière de recombinaison homologue (HR).

Les cellules cancéreuses sont alors des cellules dont la stabilité génomique minimale pour survivre dépendent principalement de l’activité de Polθ. La perte de Polθ dans ces cellules entraînerait une réparation défectueuse des DSB mitotiques, augmentant ainsi beaucoup l’instabilité génomique et conduisant t à la mort des cellules cancéreuses de manière ciblée.

De nouvelles cibles thérapeutiques potentielles

La découverte ouvre donc la voie à de nouvelles cibles thérapeutiques. En ciblant Polθ ou ses régulateurs, comme PLK1, il deviendrait possible de perturber la réparation des DSB mitotiques dans les cellules cancéreuses, entraînant potentiellement leur mort sélective.

Les traitements contre le cancer, tels que la chimiothérapie et la radiothérapie, peuvent endommager les cellules saines en plus des cellules cancéreuses, provoquant des effets secondaires indésirables. En ciblant spécifiquement la réparation des DSB mitotiques, il serait possible de réduire ces effets secondaires en maximisant l’impact sur les cellules tumorales.

Référence :
Polθ is phosphorylated by PLK1 to repair double-strand breaks in mitosis.
Camille Gelot, Marton Tibor Kovacs, Simona Miron, Emilie Mylne, Alexis Haan, Liza Boeffard-Dosierre, Rania Ghouil, Tatiana Popova, Florent Dingli, Damarys Loew, Josée Guirouilh-Barbat, Elaine Del Nery, Sophie Zinn-Justin & Raphael Ceccaldi. 
Nature – 6 septembre 2023